Molekulare Transkriptomsignaturen der BRITE Adipogense

Hintergrund

Das Fettgewebe der Säugetiere wird klassisch in zwei Typen kategorisiert, das weiße (WAT, white adipose tissue) und das braune Fettgewebe (BAT, brown adipose tissue). Das WAT speichert Energie in Form von Fetten (Triglyzeride), während das thermogenetisch kompe­tente BAT Fett durch das Entkopplerprotein UCP1 (uncouplingprotein 1) – abhängige Wärmebildung verbrennt. Ursprünglich wurde BAT bei Neugeborenen und Nagetieren beschrieben, doch neuere Studien haben metabolisch aktives BAT auch bei gesunden Erwachsenen identifiziert. Aufgrund seiner hohen katabolen Kapazität zieht man schon lange die Rekrutierung und Aktivierung des BAT als vielversprechende Strategie zur Prävention und Behandlung der Adipositas in Betracht.
In Abgrenzung von weißen und braunen Adipozyten, repräsentieren BRITE (brown-in-white) Adipozyten einen neuen Zelltyp im weißen Fettgewebe von Mäusen und Menschen. Bei neugebore­nen Mäusen erfolgt eine transiente Bildung dieser BRITE Adipozyten in bestimmten Fettge­webslagern während der postnatalen Entwicklung. In adulten Mäusen wird die Bildung der BRITE Adipozyten durch Kälteexposition oder Sympathomimetika angeregt, ein Prozess der als “Browning” des weißen Fettgewebes bezeichnet wird. Beim Menschen ist die Aktivität der BRITE Adipozyten ebenfalls durch Kälte induzierbar und zeigt eine negative Korrelation mit dem Body Mass Index. In verschiedenen Studien war die Bildung von BRITE Adipozyten mit dem Schutz vor ernährungsbedingter Fettleibigkeit assoziiert, jedoch sind sowohl die Herkunft der BRITE Zellen als auch die molekularen Mechanismen der Differenzierung aus Vorläuferzellen bzw. Transdifferenzierung aus weißen Adipozyten bisher ungeklärt. Verschiedene Mausstämme zeigen eine große Variation im „Browning“ des weißen Fett­gewebes. Wir werden die Transkriptome von Präadipozyten, Adipozyten und Fettgewe­ben untersuchen und Gene identifizieren, deren Aktivität mit der Bildung von BRITE Adi­pozyten assoziiert sind. Durch Kooperationen im Kompetenznetz Adipositas können wir dann die Funktion dieser Gene in humanen Fettgewebsbiopsien und Zellkulturen weitergehend untersuchen.

Ziele

Das Vorhaben analysiert die molekularen Grundlagen der Heterogenität und Plastizität des Fettgewebes. Dabei geht es um die Identifikation der molekularen Signatur eines neuen Adipozytentyps, BRITE („brown-in-white“), der aufgrund seiner hohen metabolischen Aktivität einen protektiven Einfluss auf den Energiehaushalt hat.

Methodik/Vorgehensweise

Am Lehrstuhl für Molekulare Ernährungsmedizin der Technischen Universität München wird die molekulare Kontrolle der BRITE Adipogenese in der Maus untersucht. Zum einen wird die transiente Bildung der BRITE Adipozyten  während der postnatalen Entwicklung des Fettge­webes im Alter von 10-30 Tagen analysiert. In diesem Entwicklungsfenster treten postnatal am Tag 20 zahlreiche UCP1-positive  BRITE Adipozyten mit multilokulären Fetttröpfchen auf, die in der Folge wieder dedifferenzieren oder durch weiße Adipozyten ersetzt werden. Zum anderen werden stammspezifische Unterschiede der BRITE Adipogenese in primär­kultivierten Adipozyten untersucht. Inzucht-Maus­stämme unterscheiden sich in ihrer Ausprägung der BRITE Adipogenese. Diese phänotypische Variation bietet einen idealen Ausgangspunkt, um molekulare Signaturen im Transkriptom zu identifizieren, die mit der BRITE Adipogenese assoziiert sind. Zur Identifikation dieser Signaturen werden wir mit Next Generation Sequencing die Transkriptom des Fettgewebes bzw. der Fettzellen in fünf verschiedenen Stämmen sequenzieren und mit bioinformatischen Methoden analysieren.

Projektleitung

Prof. Dr. Martin Klingenspor
Lehrstuhl für Molekulare Ernährungsmedizin
Technische Universität München
Else Kröner-Fresenius Zentrum für Ernährungsmedizin &
ZIEL – Zentralinstitut für Ernährungs- und Lebensmittelforschung
Gregor-Mendel-Str. 2, 85350 Freising-Weihenstephan
Telefon: 08161/712386
Fax: 08161/712404
E-Mail: mk@tum.de

Kooperationspartner

Prof. Martin Wabitsch (Bild)
Dr. Daniel Tews

Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Universität Ulm
Eythstr. 24, 89077 Ulm

Telefon: 0731/50057418
E-Mail: daniel.tews@uniklinik-ulm.de

Links

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ZIEL – Zentralinstitut für Ernährungs- und Lebensmittelforschung


Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Ulm

 

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