Molekularer Zusammenhang zwischen Essverhalten und kognitiven Funktionen

Hintergrund

Wir konnten kürzlich zeigen, dass BSX eine essentielle Rolle bei der Regulation von körperlicher Aktivität, Hyperphagie (Fresssucht) und der Expression der Neuropeptide NPY und AgRP, die eine Gewichtszunahme fördern, spielt. Ein BSX „knock-out“ (KO) verursacht in Leptin-defizienten ob/ob Mäusen zudem eine reduzierte Hyperphagie, was die Ausbildung der Fettleibigkeit in diesen Mäusen verhindert. Einer der Gründe für dieses Phänomen liegt darin, dass BSX KO Mäuse nicht auf das Hormon Ghrelin ansprechen, welches in Wildtyp-Tieren die NPY/AgRP-Neuronen stimuliert und in diesen eine erhöhte Nahrungsaufnahme induziert (Sakkou et al., Cell Metabolism 2007).

Unsere Studien zeigten, dass BSX Expression von peripheren Signalen reguliert und durch Lipide moduliert wird, wenn man Mäusen eine fettreiche Nahrung verabreicht. Es zeigte sich, dass eine solche fettreiche Ernährung das Essverhalten so beeinflusst, dass trotz der erhöhten Energieverfügbarkeit eine verstärkte Energie- bzw. Nahrungsaufnahme erfolgt, ein Teufelskreis, der zur Ausbildung einer Fettleibigkeit führt (Nougueiras et al., Endocrinology 2008).

Das Jacobson-Syndrom ist eine Chromosomenaberration, bei der das Ende des langen Arms von Chromosom 11 deletiert ist, auf dem auch das BSX-Gen lokalisiert ist. Die genetische Analyse von Patienten mit Jacobson-Syndrom hat ergeben, dass eine heterozygote BSX-Deletion mit einer schwerwiegenden geistigen Behinderung einhergeht. Interessanterweise müssen diese Patienten im ersten Lebensjahr oft zwangsernährt werden, da sie anscheinend kein Hungergefühl entwickeln. Auch Mäuse mit BSX KO weisen eine starke Lernschwäche auf und sind nicht in der Lage, Gedächtnisleistungen zu erbringen, wie im sog. Morris-Water-Maze Test (Coldren et al., Neurogenetics 2009). Diese Daten weisen eindeutig darauf hin, dass höhere kognitive Funktionen wie die Fähigkeit, zu lernen und sich zu erinnern, unter dem direkten Einfluss des gleichen hypothalamischen Netzwerks stehen wie die hormonelle Kontrolle der Energiehomöostase.

Psychopharmaka wie das atypische Antipsychotikum Olanzapin, welches zur Behandlung von Depressionen und Schizophrenie herangezogen wird, sind dafür bekannt, als Nebenwirkung schwere Adipositas auslösen zu können. Wie sich unerwarteter Weise in unseren Studien zeigte, reagierten Mäuse mit einem BSX KO allerdings mit einer verringerten Nahrungszufuhr und einem Gewichtsverlust, wenn sie Olanzapin verabreicht bekamen. Dieses überraschende Phänomen weist darauf hin, dass bestimmte Psychopharmaka, wie atypische Antidepressiva, eine direkte Wirkung auf das BSX-hypothalamische Netzwerk haben.

Ziele

  • Identifizierung neuer molekularer Schlüsselstellen, die für die Modulation von Sättigungs- und Hungergefühl verantwortlich sind
  • Aufschlüsselung des Cross-talks zwischen den histaminergen und dopaminergen Neurotransmittersystemen, speziell im Hinblick auf dessen Einfluss auf höhere Gehirnfunktionen, Energiehomöostase und körperliche Aktivität
  • Aufklärung der Korrelation zwischen Adipositas und affektiven Störungen (wie Depressionen)

Vorgehensweise

Um die verschiedenen Fragestellungen zu beantworten, kommen in unserem Labor transgene Mausmodelle zum Einsatz, in denen die für uns interessanten Gen-Kandidaten gezielt funktionsunfähig gemacht werden. In diesen Mäusen kommt es durch solche “knock-outs” zu Veränderungen im Phänotyp. Diese werden sowohl in vivo (z.B. über die Analyse des Essverhaltens, der Bewegungsaktivität und des Energieverbrauchs sowie durch Verhaltenstests) als auch in vitro auf Organ- bzw. Zellebene untersucht.

Projektleitung

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Mathias Treier
Genetik metabolischer und reproduktiver Erkrankungen
Max-Delbrück-Centrum der Molekulare Medizin
Robert-Rössle-Str. 10
13125 Berlin-Buch
Tel. 030-9406-3460 oder 3437
Fax 030-9406-49250
E-Mail: mathias.treier@mdc-berlin.de

Link

MDC-Berlin / genetic of metabolic and reproductive disorders

 

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