Einfluss eines durch Mikrodeletion modifizierten Genclusters auf die Regulation des Körpergewichts

Hintergrund

Übergewicht und Adipositas stellen eines der wichtigsten Gesundheitsrisiken der moder­nen Gesellschaft dar, da sie eine Reihe von Folgeerkrankungen nach sich ziehen. Ihre Ursachen sind erbliche Veranlagung (Genetik) und Lebensstil, die miteinander in Wechselwirkung stehen. In den letzten Jahren haben genomweite Assoziationsstudien eine Reihe von Genen identifiziert, die das Adipositasrisiko erhöhen. Allerdings erklären diese Gene nur einen geringen Prozentsatz der genetischen Ursache von erhöhtem Körpergewicht, so dass vermutet wird, dass eher seltene Varianten und strukturelle genomische Veränderungen zu diesem Phänotyp beitragen.

Ziel

Klärung molekularer Ursachen der durch eine Mikrodeletion ausge­löste Protektion vor Adipositas der C57BL/6-Maus.

Vorgehensweise / Versuchsablauf / Methodik

In Vorarbeiten haben wir durch positionelle Klonierung eine genomische Veränder­ung auf dem Chromosom 1 der C57BL/6-Maus aufgespürt, die zur Veränderung der Genexpression von einem Cluster von Genen in metabolisch relevanten Geweben wie Leber, Fettgewebe und Skelettmuskel führen und Einfluss auf das Körpergewicht nehmen. Alle veränderten Gene sind in der Nähe der Deletion lokalisiert, so dass anzunehmen ist, dass diese genomische Modifikation für die veränderten Transkriptmengen verantwortlich ist. Wir werden die durch die Deletion veränderten Gene bezüglich ihrer Rolle für die Energiehomöostase untersuchen und prüfen, welchen Einfluss sie auf die Nahrungsaufnahme und den "Crosstalk" zwischen Fettgewebe und Gehirn haben. Zur Charakterisierung der Relevanz der Mikrodeletion und der durch sie hervorgerufenen Expressionsunterschiede werden folgende Versuchsansätze durchgeführt:

  • Phänotypische Charakterisierung der rekombinant kongenen Mauslinien im Hinblick auf Nahrungsaufnahme, Energieverbrauch und Aktivität
  • Untersuchung des "Crosstalks" zwischen Fettzellen und Gehirn durch Messung von Adipokinen und inflammatorischen Cytokinen sowie der Expression von NPY (Neuropeptid Y) und alpha-MSH (alpha-melanocyte-stimulating hormone) im Hypothalamus der Mäuse
  • Expressionsstudien des Genclusters in anderen schlanken und adipösen Mauslinen sowie in Fettge­websproben schlanker und adipöser Probanden zur Prüfung der Relevanz für die humane Adipositas
  • Identifizierung regulatorischer Elemente mit Hilfe bioinformatischer Analysen
  • Generierung neuer transgener Mausmodelle, die die Deletion im NZO-Genom nachstellen bzw. eine Intergration der fehlenden Sequenz im B6-Genom aufweisen

Projektleitung

Prof. Annette Schürmann
Deutsches Institut für Ernährungsforschung
Potsdam-Rehbrücke
Abteilung Experimentelle Diabetologie
Arthur-Scheunert-Allee 114-116
14558 Nuthetal
E-Mail: schuermann@dife.de

Ansprechpartnerin

Nadja Schulz
Deutsches Institut für Ernährungsforschung
E-Mail: nadja.schulz@dife.de

Link

DIFE / Abteilung Experimentelle Diabetologie

 

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